Acetato de leuprorrelina subcutânea 45mg para tratamento de puberdade precoce central / Subcutaneous Leuprorelin Acetate 45mg for central precocious puberty treatment

INTRODUÇÃO: A puberdade precoce se refere ao desenvolvimento de características sexuais secundárias antes dos oito anos, no sexo feminino, ou antes dos nove anos de idade, no sexo masculino, sendo classificada como puberdade precoce central quando as características sexuais se desenvolvem por ativação precoce do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG). Considerada uma condição rara, sua incidência é comumente relatada em torno de 1:5.000 a 1:10.000, sendo mais frequente no sexo feminino em uma proporção de 3 a 23 meninas: 1 menino, com o diagnóstico baseado no exame físico, exames laboratoriais e de imagem. Valores de pico do LH maiores que 5 UI/L após estímulo hormonal confirmam o diagnóstico. A antecipação da puberdade tem implicações psicossociais e na saúde a longo prazo substanciais, incluindo aumento de riscos de obesidade, hipertensão, diabetes tipo 2, doença isquêmica do coração, acidente vascular cerebral, câncer de mama e mortalidade cardiovascular. O uso de agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) de longa ação com o objetivo de regredir ou estabilizar os sintomas da puberdade, reduzir a velocidade de crescimento para valores normais pré-púberes e diminuir o avanço da idade óssea é o tratamento de referência. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Puberdade Precoce Central, os esquemas de tratamentos com agonistas de GnRH recomendados no SUS são: gosserrelina 3,6 mg subcutâneo (SC) a cada mês ou 10,8 mg a cada 3 meses; leuprorrelina 3,75 mg intramuscular (IM) a cada mês ou 11,25 mg a cada 3 meses, 7,5 mg IM a cada mês em caso de controle clínico e/ou laboratorial insatisfatórios, 3,75 mg IM para o teste diagnóstico; ou triptorrelina 3,75 mg IM a cada mês ou 11,25 mg a cada 3 meses; 7,5 mg IM a cada mês em caso de controle clínico e/ou laboratorial insatisfatórios. O documento vigente do PCDT brasileiro ressalta que não há superioridade terapêutica do uso trimestral sobre o mensal e, assim, o tratamento com triptorrelina ou leuprorrelina pode ser feito com qualquer uma das posologias. PERGUNTA: Os diferentes regimes de leuprorrelina apresentam equivalência em relação à eficácia e segurança no tratamento de pacientes com puberdade precoce central, com ênfase no regime de 45 mg subcutâneo a cada 6 meses? Evidências clínicas: A principal evidência disponível provém de um estudo clínico multicêntrico (25 locais em 6 países), não randomizado, aberto, de braço único com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do tratamento da puberdade precoce central com uso de acetato de leuprorrelina na dose de 45 mg por via subcutânea a cada 6 meses durante o seguimento de aproximadamente 1 ano (48 semanas). Ao todo, 64 crianças (60 do sexo feminino), idade média de 7,5 ± 0,1 anos, diagnosticadas com puberdade precoce central e sem tratamento prévio com GnRHa participaram do estudo. Como desfecho primário, no período de 6 meses, 87,1% (IC95%: 76,5% a 93,3%; n = 54; N = 62) das crianças alcançaram o critério de resposta de se atender a níveis de LH < 4 UI/L 30 minutos após a estimulação com GnRHa. No período de 12 meses, observou-se que 86,2% (IC95%: 75,5% a 93,4%; n = 50; N = 58) das crianças atingiram também o objetivo. Tanto a supressão de LH, como a redução da taxa média de crescimento foi persistente ao longo das 48 semanas de acompanhamento, saindo de 8,9 ± 1,7 cm/ano na semana 4 para 5,4 ± 0,5 cm/ano na semana 24 e 6,0 ± 0,5 cm/ano na semana 48. Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais frequentes foram: dor no local da injeção (31%), nasofaringite (22%), pirexia (17%), dor de cabeça (16%), tosse (13%), dor abdominal (9%), eritema no local da injeção (9%), náusea (8%), constipação (6%), vômito (6%), infecção do trato respiratório superior (6%), broncoespasmo (6%), tosse produtiva (6%) e fogacho (5%). Após a análise do risco de viés com a ferramenta ROBINS-I e do nível de evidência dos desfechos críticos pelo sistema GRADE, considerou-se MODERADA (⊕⊕⊕⊝) a certeza na evidência de que o regime de 6 meses de leuprorrelina é eficaz e seguro no tratamento da puberdade precoce central em pacientes com idade igual ou superior a 2 anos. As principais limitações da evidência disponível dizem respeito à ausência de um grupo comparador em um estudo randomizado, fator igualmente limitante nas demais apresentações já disponíveis no SUS. Apesar de não haver um grupo controle e uma comparação direta ou indireta, os níveis de resposta são observados logo nas primeiras semanas de tratamento e foram mantidos ao longo do período de seguimento do estudo (48 semanas), com amplitude de intervalos de confiança de 95% de suas respostas semelhantes aos esquemas disponíveis no SUS. O nível de certeza para o desfecho de eventos adversos foi BAIXA (⊕⊕⊝⊝) por se tratar de um estudo com uma pequena amostra e eventos raros podem não ter sido identificados, o que reforça a necessidade do monitoramento do uso numa eventual disponibilização do tratamento a um número maior de pacientes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi construído um modelo de custo-minimização baseado no pressuposto que os comparadores possuem a mesma efetividade. O estudo que baseou essa premissa não possui comparador e tem uma qualidade limitada. O resultado da avaliação econômica foi de uma economia média anual por paciente de R$ 2.598 e R$200,00 ao substituir a leuprorrelina de 11,25mg e 3,75mg respectivamente. Os valores da leuprorrelina de 3,75mg foram atualizados pelos valores de negociação no SIASG. Análise de impacto orçamentário: O impacto orçamentário foi construído com os resultados do modelo de custominimização. A população e os preços das alternativas propostas pelo demandante foram atualizados e adequados a realidade brasileira. Os resultados do modelo do demandante e das adequações fizeram o impacto orçamentário em cinco anos variar de uma economia de R$ 275.955.428,77 a R$153.746.138. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não foram identificados medicamentos em desenvolvimento clínico para a indicação clínica. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Quanto a evidência clínica, o estudo observou respostas favoráveis nos desfechos de eficácia com destaque para a supressão do hormônio luteinizante (LH). Não houve comparação a um grupo controle, tampouco foi construída uma indireta entre estudos. O risco de viés das evidências disponíveis é uma condição inerente ao contexto de condição rara e está também presente nas evidências das apresentações de leuprorrelina já incorporadas no SUS de (3,75 mg mensal e 11,25 trimestral), onde também não há ensaios clínicos de comparação direta. Tanto a avaliação econômica quanto o impacto orçamentário resultaram em economia de recursos para o SUS. CONSULTA PÚBLICA: realizada entre os dias 20/07/2021 e 09/08/2021, a Consulta Pública recebeu um total de 353 contribuições, sendo 66 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 287 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 66 contribuições de cunho técnico-científico recebidas, 41 foram analisadas, já que as demais não apresentaram informação alguma (em branco) ou argumentação técnica sobre as evidências. Das 287 contribuições recebidas sobre experiência com a tecnologia ou opinião sobre o tema, 268 foram analisadas, já que as demais não apresentaram informação alguma (em branco). No total, 286 concordaram com a recomendação inicial da Conitec e 1 discordou. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do plenário da Conitec, presentes na 101ª reunião ordinária da Conitec, no dia 01 de setembro de 2021, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do acetato de leuprorrelina subcutânea 45mg para tratamento de puberdade precoce central em pacientes com idade igual ou superior a 2 anos de idade. Além de ressaltados os benefícios acerca da vantagem posológica, que possibilitam maior adesão ao tratamento, não foram adicionadas informações durante a Consulta Pública que alterassem a recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 662/2021. DECISÃO: Incorporar nova apresentação do acetato de leuprorrelina subcutânea 45mg para tratamento de puberdade precoce central em pacientes com idade igual ou superior a 2 anos de idade, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 69, publicada no Diário Oficial da União nº 206, seção 1, página 76, em 03 de novembro de 2021.

Acetato de leuprorelina (30mg) para el tratamiento de cáncer de próstata avanzado / Leuprorelin Acetate (30mg) for the advanced prostate cancer treatment

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital Nacional Arzobispo Loayza, a través de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. a) Cuadro clínico: En Perú, el cáncer de próstata (CaP) es el tipo de cáncer con mayor incidencia (30,4 por cada 100 000 habitantes) y mortalidad (14,9 por cada 100 000 habitantes) en la población masculina. Su tasa de detección temprana aún es muy baja y la mayoría de pacientes son diagnosticados en estadios avanzados de la enfermedad. La terapia de deprivación androgénica constituye la piedra angular en el tratamiento del CaP avanzado, siendo su objetivo lograr niveles de testosterona en rango de castración (usualmente <50 ng/dl). La castración puede ser quirúrgica, mediante orquiectomía bilateral o más frecuentemente farmacológica, mediante el empleo de agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) como leuprorelina, goserelina, histrelina o triptorelina; antiandrógenos, como nilutamida, flutamida o bicalutamida; o antagonistas de la LHRH, como degarelix. b) Tecnología sanitaria: El acetato de leuprorelina es un agonista de la LHRH que inhibe la secreción de gonadotropina hipofisaria y suprime la esteroidogénesis testicular. El acetato de leuprorelina puede ser administrado una vez al mes a una dosis de 7,5 mg, cada tres meses a una dosis de 22,5 mg, cada cuatro meses a una dosis de 30 mg, cada seis meses a una dosis de 45 mg, y cada 12 meses a una dosis de 65 mg, en forma de implante subcutáneo. Entre sus eventos adversos (EA) destacan bochornos, cansancio, atrofia testicular, ginecomastia, náusea y reducción de la mineralización ósea. El acetato de leuprorelina fue aprobado por primera vez en 1989 por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos en la dosis de 7,5 mg de aplicación mensual. En Perú, esta dosificación se encuentra incluida en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME). La formulación de acetato de leuprorelina de 30 mg de aplicación cada cuatro meses cuenta con aprobación de FDA desde 1997 y con un registro sanitario vigente en Perú. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad del uso de acetato de leuprorelina a dosis de 30 mg cada cuatro meses para el tratamiento de cáncer de próstata avanzado. METODOLOGÍA: Se formuló la siguiente pregunta PICO, P: pacientes adultos con cáncer de próstata avanzado; I: acetato de leuprorelina 30 mg; C: acetato de leuprorelina 7,5 mg; O: concentración de testosterona sérica, concentración de antígeno prostático, progresión tumoral, calidad de vida y eventos adversos. Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECAs), revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ECAs, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ECAs y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificaron cinco GPC que respondieron a la pregunta PICO de interés. No se identificaron ECAs, RS, ETS, ni EE de América Latina. En ausencia de estudios que comparasen las formulaciones de 7,5 mg y 30 mg de acetato de leuprorelina, describimos de manera referencial los hallazgos de dos series de casos prospectivos que evaluaron el uso de acetato de leuprorelina 30 mg, sin un brazo comparador. CONCLUSIONES: No se identificaron ECAs que comparen las formulaciones de 7,5 mg y 30 mg de acetato de leuprorelina para el tratamiento de CaP avanzado. En ausencia de estudios que comparen directamente las formulaciones de 7,5 mg y 30 mg de acetato de leuprorelina, se desconoce su eficacia y seguridad comparativa. A pesar que dos series de casos prospectivos informan 98% a 100% de pacientes con testosterona <50 ng/dl y 90% con un nivel <20 ng/dl, sin presencia significativa de EA graves tras ocho meses de tratamiento, estos hallazgos deben tomarse con cautela, debido a limitaciones importantes como la ausencia de un brazo comparador, de una asignación aleatoria de pacientes, de un cálculo muestral, entre otras limitaciones propias del diseño de los estudios. Las GPC recomiendan el uso de terapia de deprivación androgénica con agonistas de la LHRH como tratamiento de primera línea en CaP, sin preferencia sobre algún tipo particular de esta clase de medicamentos. La GPC incluidas obtuvieron un promedio global de calidad entre 68,5% y 79,6%.